home
sabelotodo
logo
entrar
comentario
colaborar


Control del ciclo de la célula

En el artículo La división celular y la mitosis se describe la reproducción por división de las células eucariotas (células con núcleo) como parte del ciclo general de la vida celular conocido como ciclo de la célula. Pues bien, este ciclo está controlado y no funciona al azar, en este artículo describiremos como se produce este control.

Panorama general del control

Aunque no se tiene un conocimiento completo de como funciona el mecanismo de control, se acepta que incluye dos conceptos básicos:

1.- Que existen dos procesos del ciclo que una vez iniciados son irreversibles: estos son, (1) la réplica del material genético y (2) la separación de las cromátidas hermanas.

2.-El ciclo puede ponerse "en espera" en puntos específicos: en estos puntos, denominados puntos de chequeo, el desarrollo del ciclo se analiza para definir su exactitud y hacer las correcciones apropiadas si se detectan errores.
La cualidad de poseer puntos de chequeo implica dos cuestiones básicas: (1) que el ciclo se puede llevar a cabo con gran fidelidad, y (2) que el ciclo puede responder además a factores como: el estado interno de la célula, por ejemplo, su estado nutricional o la integridad del material genético y también a factores externos procedentes del entorno.

Son tres los puntos de chequeo principales conocidos (figura 1) que tienen en cuenta tanto el estado interno celular así como las señales externas:

figura 1

Figura 1. Puntos de chequeo del ciclo de la célula.

1.- Punto de chequeo G1/S: este es el punto primario que permite a la célula decidir si se divide o no. En este punto de chequeo es donde principalmente influyen las señales externas en los eventos del ciclo, lo que se hace a través de los llamados factores de crecimiento que se describirán más adelante. También aquí se vincula la división celular con el estado nutricional y de crecimiento de la célula así como que el genoma esté intacto. En las células de los animales a este punto se le denomina punto de restricción o punto R. La importancia básica de este punto de chequeo radica en que una vez que la célula ha iniciado el irreversible proceso de réplica del genoma en la fase S ya estará obligada a la división. Si hay daños en el ADN, o hay inanición en la célula, o no existen los factores de crecimiento, el ciclo se interrumpe en este punto.

2.- Punto de chequeo G2/M: la continuación del ciclo de la célula en este punto de chequeo significa que la mitosis se llevará a cabo. En este punto se evalúa el éxito en la réplica del ADN y en él se puede detener el proceso si se detecta que la réplica es defectuosa o no se ha hecho con la exactitud requerida.

3.- Punto de chequeo del huso mitótico: aquí se realiza la verificación de que todos los cromosomas estén anclados al uso mitótico como preparación previa a la anafase, la que es el otro momento crítico del ciclo debido a que en la anafase es que se produce la irreversible separación de los cromosomas. Para el éxito de la mitosis es absolutamente necesario que los cromosomas se encuentren arreglados apropiadamente en la placa de la metafase.

Nivel molecular de control del ciclo de la célula

Consideraciones generales

Desde el punto de vista molecular el mecanismo primario de control del ciclo de la célula es la fosforilación, la adición de un grupo fosfato a uno de los amino ácidos de proteínas. Los amino ácidos involurados en la fosforilación son: serina, treonina y tirosina. Esta fosforilación se hace a través de enzimas, las enzimas que agregan fosfatos se llaman en conjunto quinasas y las que eliminan fosfatos fosfatasas. La fosforilación de una proteína lo mismo puede activarla como desactivarla en dependencia de la proteína. De la misma forma, la desfosforilación (la eliminación de un grupo fosfato) puede activar a una proteína que está desactivada por fosforilación.

La actividad de ciertas quinasas específicas en el ciclo de la célula es la que dirige los diferentes estados del ciclo al fosforilar una amplia gama de proteínas, y aunque no se conoce la acción de todas estas proteínas fosforiladas se sabe que esta acción de las quinasas es clave en el control del ciclo. El paso a través de los puntos de chequeo está controlado por enzimas quinasas que están compuestas por una unidad enzimática asociada con una proteína llamada ciclina lo que hace que al conjunto se le denomine Cdk's (del inglés cyclin-dependent kinases). Estas quinasas dependientes de ciclina se generan y degradan cíclicamente en la mitosis y es su actividad la que dirige el ciclo.

La acción enzimática de las Cdk's solo está activa cuando la quinasa está combinada con la ciclina, y la ciclina es una proteína que tiene un patrón de síntesis y degradación que coincide con las fases del ciclo de la célula. Este patrón periódico de síntesis-degradación de las ciclinas hizo pensar por mucho tiempo que esta proteína era el "reloj" que marcaba el paso del ciclo, pero al presente, la situación ha cambiado como veremos más adelante.

figura 2

Figura 2. El complejo quinasa-ciclina (Cdk) gobierna el ciclo de la célula. Su activación-desactivación depende del sitio de fosforilación.

La quinasa más importante del ciclo de la célula fue identificada en hongos unicelulares en división y se le llamó cdc2. Esta quinasa dependiente de ciclina se puede asociar a diferentes ciclinas en diferentes partes del ciclo de modo que una señal específica en el ciclo, por ejemplo, su inicio, puede proceder de la cdc2 asociada a una ciclina y otra señal, por ejemplo, el comienzo de la mitosis a la asociación a otra ciclina. Pero no es solo la asociación con una ciclina específica la que hace que la cdc2 maneje el ciclo, más recientemente ha quedado claro que la quinasa cdc2 está controlada por fosforilación (figura 2). La fosforilación en un sitio de la molécula la activa y en otro sitio la desactiva de modo que la activación completa de la cdc2 requiere su asociación con la ciclina y además un adecuado patrón de fosforilación. El mecanismo molecular exacto de control de las quinasas dependiente de ciclina está actualmente en investigación activa, pero su vínculo con la fosforilación no deja lugar a dudas.

Controles específicos de cada punto de chequeo

Punto de chequeo G1/S

En este punto de chequeo se tienen en cuenta un número de señales, lo mismo internas como externas. Principalmente el estado nutricional y el tamaño de la célula son los factores que se tienen en cuenta como señales internas, mientras que como factores externos se incluyen factores que promueven el crecimiento celular y su división. En las levaduras (hongos unicelulares) la naturaleza molecular de la señal en este punto de chequeo parece ser la acumulación de ciclinas específicas de la fase S. La asociación de estas con las quinasas cdc2  forman lo que se conoce como G1/S Cdk's, las que foforilizan un número de sustancias que resultan en la síntesis de las proteínas necesarias para la fase S.

Punto de chequeo G2/M

Este punto de chequeo está inmediatamente antes de la mitosis y en él se tienen en cuenta un cierto número de señales antes de dar luz verde a la mitosis.  La quinasa dependiente de ciclina que actua aquí se conoce como factor promotor de la maduración (MPF, por sus siglas en inglés: Maturation Promoting Factor o también llamado Mitosis Promoting Factor).

Bajo la tutela del MPF la célula sale del estado G2 y entra en mitosis y su control es sensible a agentes que perturban o demoran la replicación y a los agentes que dañan el ADN. Aunque resultan necesarias las ciclinas específicas de la fase M asociadas a una quinasa dependiente de ciclina para que se forme el complejo MPF, no son estas ciclinas específicas las que activan al MPF, en su lugar, la actividad del MPF está controlada por una fosforilación inhibidora del cdc2, y la señal crítica para el paso a través del punto de chequeo es la eliminación del fosfato inhibidor por enzimas fosfatasas. En este punto de chequeo se evalúa el balance entre las enzimas quinasas que agregan fosfatos y las fosfatasas que lo eliminan, y cuando domina el efecto de estas últimas el MPF resulta activado y el ciclo de la célula continua a la mitosis.

El daño al ADN influye a través de una vía compleja que incluye la detección del daño, lo que puede generar una respuesta que incline la balanza hacia la fosforilación inhibidora. En las células de los animales la proteína denominada p53 está involucrada en la vía de detección del daño.

Punto de chequeo del huso mitótico


El punto de chequeo del huso mitótico está antes de la segunda etapa irreversible del ciclo de la célula, la separación de las cromátidas hermanas en la anafase. El control que se lleva acabo aquí verifica que todos los cromosmas están ubicados en la placa de metafase y orientados de modo que el centrómero de las cromátidas hermanas apunte a polos opuestos de la célula. No se conocen bien los detalles  moleculares de la operación de este punto de control pero parece que están incluidos: la presencia de todos los cromosmas, y la tensión entre los polos opuestos celulares. La señal de paso por el punto de control se transmite a través del APC (del inglés: anaphase promoting complex).

El APC actúa activando la enzima proteasa que destruye el complejo que mantiene unidas las cromátidas (cohesina) en la metafase, y con ello se logra la separación simultánea de todas las cromátidas hermanas.
 
Cuando hablamos de ciclo de la célula nos estamos refiriendo básicamente a una célula individual que tiene la libertad de "decidir" cuándo se divide, y el actual entendimiento del control del ciclo de la célula se ha adquirido mayoritariamente del estudio de hongos unicelulares en división. Pero las células de los organismos eucariotas multicelulares no tienen la misma libertad de decidir si se dividen o no que tienen los organismos unicelulares, ya que la organización del conjunto de células que forman un cuerpo no pueden dividirse a su antojo si se quiere mantener la estructura y funcionalidad del cuerpo. Ahora el control celular mantiene un severo límite a la proliferación celular de manera que solo ciertas células se dividen y solamente lo hacen en los momentos apropiados. Veamos ahora algunos detalles de este control.

Control del ciclo de la célula en eucariotas multicelulares

Sorprendentemente, la mayor parte de las cuestiones descubiertas en los hongos unicelulares son igualmente ciertas en las células animales en las cuales existe una mucho mayor restricción en el crecimiento y reproducción dada su organización en tejidos y órganos.

Al parecer, una de los principales señales que influyen de forma decisiva en la reproducción de las células en los organismos eucariotas multicelulares es la existencia en el entorno de la célula de los llamados factores de crecimiento, proteínas que estimulan la división celular. Un experimento que ha hecho pensar a los biólogos que esto es así se tiene cuando se observa el comportamiento reproductivo de las células de los mamíferos en una placa de cultivo: en tal experimento, una sola capa de células se deja crecer sobre una placa de cultivo, la proliferación celular continúa hasta que las células de los bordes de la capa entran en contacto unas con otras, y en ese momento se detiene el crecimiento. Si se elimina una zona de la capa formada, las células de la vecindad vuelven a ocupar el espacio vacío rápidamente por división, para volver a detener el crecimiento más tarde al entrar nuevamente en contacto. Esta situación induce a pensar que el elemento que da la señal de parar el crecimiento, está vinculado al acople de las células a diminutas cantidades de sustancias presentes en el medio que regulan positivamente el crecimiento celular. Estas sustancias comienzan a escasear en el entorno una vez que las células de la vecindad las han consumido, con lo que, eventualmente, cuando las células están muy próximas, la cantidad presente de estas sustancias puede ser demasiado pequeña para promover la división celular.


Uno de los primeros factores de crecimiento fue descubierto cuando los investigadores estudiaron la proliferación y el crecimiento de los fibroblastos? en un estudio de cultivo de tejidos. En el ensayo se detectó que los fibroblastos crecían y se dividían si el medio de cultivo contenía suero sanguíneo (el líquido claro que resume de las heridas con coágulo sanguíneo formado) sin embargo, este crecimiento no se producía si lo que estaba presente en el medio de cultivo era plasma sanguíneo (el líquido remanente que queda cuando se extraen las células de la sangre sin coagular). De tal situación nació la hipótesis de que las plaquetas en el coágulo sanguíneo debían liberar al suero una o más sustancias  que se necesitaban para el crecimiento de los fibroblastos. Los trabajos subsiguientes permitieron aislar el factor involucrado en el fenómeno y lo denominaron factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF, (del inglés, platelet derived growth factor).

Los factores de crecimiento tales como el PDGF anulan el efecto de los controles celulares que inhiben la división de la célula, de modo que cuando se produce una herida en un tejido y se forma un coágulo sanguíneo la liberación de PDGF incentiva las células vecinas a dividirse y con ello ayudar a reparar la herida. La efectividad del PDGF es sorprendente y solo resultan necesarias cantidades ínfimas de este factor para disparar la división celular.

Mecanismo de acción de los factores de crecimiento.

En el artículo La interacción entre células se describe el modo a través del cual las señales externas pueden generar acciones específicas en las células a las que llegan. Del mismo modo, para el caso de los factores de crecimiento, un receptor particular ubicado en la superficie de la célula puede reaccionar a un cierto tipo de factor de crecimiento cuando su forma se adapta de manera precisa a la del factor. Cuando el factor de crecimiento se une a tal receptor este reacciona disparando eventos dentro de la célula. El efecto de un factor de crecimiento específico depende de cuales células portan ese único receptor, mientras el resto de las células lo ignoran. Algunos factores de crecimiento como el PDGF y el factor de crecimiento epidérmico, EGF, (del inglés: epidermal growth factor) afectan un amplio rango de células, mientras otros solo lo hacen sobre células específicas como el factor de crecimiento neuronal, NGF, (del inglés: nerve growth factor) que actúa sobre el crecimiento de ciertos tipos de neuronas.



Otros temas de biología aquí.
Para ir al índice general del portal aquí.