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La estructura del ADN.

La historia del ADN comienza en 1869 cuando el químico alemán Friedrich Miescher extrae una sustancia blanca del núcleo de células humanas y de los espermatozoides de peces cuya proporción de nitrógeno y fósforo no se había detectado en ningún otro compuesto constituyente de las células. Miescher la llamó nucleína debido a que pensaba que estaba vinculada al núcleo de la célula. La nucleína tenia un carácter ligeramente ácido y por eso se le comenzó a llamar ácido nucleico.

figura 1


Figura 1. Pentosas del ADN y ARN.


figura 2
Figura 2. Estructura del grupo fosfato.

figura 3
Figura 3. Las bases constituyentes de los
nucleótidos del ADN y el ARN.


figura 4
Figura 4. Numeración de los carbonos en el
azúcar.


figura 5
Figura 5. Enlace fosofodiéster.


Después de 50 años prácticamente "abandonados" por los investigadores, los ácidos nucleicos reciben la atención del bioquímico P. A. Levene que determina sus estructuras básicas entre 1920 y 1930. Levene encuentra que el ADN y el ARN están formados por tres componentes: un azúcar de cinco carbonos (pentosa); un grupo fosfato, PO42-; y una base nitrogenada. El azúcar era desoxirribosa para el ADN y ribosa para el ARN (figura 1) mientras que las bases nitrogenadas podían ser: adenina (simbolizada como A); guanina (simbolizada como G); timina (T); o citocina (C) en el ADN; el ARN contiene uracilo (U) en lugar de la timina (figura 2). Debido a que a groso modo los tres componentes están en iguales proporciones, Levene concluye acertadamente que el ADN, así como el ARN son moléculas formadas por unidades que se repiten de esos tres componentes. Las unidades consisten en el azúcar acoplada a un grupo fosfato y a la base, y se les denominó nucleótidos.

Esta apreciación de Levene condujo a la errónea idea de que la molécula de ADN era solo un polímero en el cual simplemente unidades iguales se repiten. Con el transcurso del tiempo, las mejoras en las técnicas de análisis químico proporcionan la posibilidad a Erwin Chargaff alrededor del año 1950 de demostrar que Levene estaba equivocado, y que las proporciones de los cuatro nucleótidos no eran iguales. Chargaff encuentra que la composición de nucleótidos del ADN cambia de modo complejo dependiendo de la fuente del ADN y que por lo tanto no era un simple polímero, pero que, con independencia de la complejidad que pueda tener la molécula de ADN, siempre la cantidad de adenina es igual a la de timina, y que la cantidad de guanina es siempre igual a la de citocina.

Unos pocos años después la química británica Rosalind Franklin lleva a cabo experimentos de difracción en el ADN con rayos X, y el patrón de difracción que ella obtiene sugiere que la molécula de ADN tiene la forma de una hélice o sacacorchos con un diámetro de unos 2 nm y una vuelta completa de la hélice cada 3.4 nm. Conociendo los resultados de Rosalind, los investigadores  James Watson y Francis Crick de la Universidad de Cambridge proponen un modelo de la estructura probable del ADN que ahora sabemos era sustancialmente correcta.

Es habitual numerar los átomos de carbono en la base y el azúcar a fin de identificarlos, y de esa forma referirse al grupo químico ligado a un carbono utilizando esa numeración. Note en la figura 1 que los azúcares forman un anillo cerrado de cuatro carbonos y un oxígeno, y como puede apreciarse en la figura 4 los carbonos se numeran del 1' a 5' en la dirección de las manecillas del reloj partiendo del oxígeno. Se usa la convención de colocar un símbolo prima (') a estos carbonos para señalar que pertenecen al azúcar y no a la base.

Con esta numeración, el grupo fosfato está ligado al carbono 5' del azúcar y la base al carbono 1'. Adicionalmente existe un grupo hidroxilo −OH ligado al carbono 3'. El grupo fosfato 5' y el grupo hidroxilo 1' proporcionan al ADN y al ARN la posibilidad de formar largas cadenas de nucleótidos debido a que esos grupos pueden reaccionar entre sí. La reacción química que se produce entre el grupo fosfato de un nucleótido y el grupo hidroxilo de otro produce una molécula de agua que se desecha lo que se conoce como síntesis de deshidratación. El resultado final de la reacción es un enlace covalente que liga ambos grupos y con ello une dos nucleótidos (figura 5).

El enlace que une a los nucleótidos está formado por dos enlaces éster  (P−O−C) y por ello lo de diéster y se ha representado en la figura 5 en color rojo. El dímero formado por las dos unidades nucleótidas mantienen un grupo fosfato libre en el carbono 5' de uno de los nucleótidos y un grupo hidroxilo libre en el carbono 3' del otro nucleótido por lo que pueden formar enlaces con otros nucleótidos y con ello generar cadenas de varios miles de estas unidades.

Con independencia de la cantidad de nucleótidos enlazados formando la molécula de ADN o ARN casi siempre en un extremo presenta un grupo fosfato 5' libre y un grupo hidroxilo 3' libre en el otro extremo, lo que implica que las moléculas de ADN y ARN son por naturaleza direccionales y por ello podemos sin ambigüedad referirnos a cada extremo. De esta forma, la secuencia de bases GTACAT que produce una secuencia química:

5' pGpTpApCpApT−OH 3'
 
Donde la "p" representa el grupo fosfato, es una molécula diferentes a la que genera la secuencia inversa:

5' pTpApCpApTpG−OH 3'

Decíamos arriba que los experimentos de Rosalind sugerían que la molécula del ADN se doblaba helicoidalmente en forma de un sacacorchos y que Watson y Crick habían propuesto un modelo que en esencia era correcto, pues bien, veamos ese modelo tal y como se acepta hoy.

La molécula de ADN no está formada solamente por una larga cadena de nucleótidos enlazados, en su lugar, presenta dos largas cadenas geométricamente paralelas una frente a la otra. El "esqueleto" de ambas cadenas está hecho de azúcares y fosfatos que se repiten, unidos por enlaces fosfodiéster y esos dos cordones se arrollan alrededor de un eje común para formar una hélice que podía compararse con una escalera de caracol cuyas barandas son los cordones azúcar-fosfato.

figura 6
Figura 6. Una sección de la molécula de ADN

Para justificar la vía por la que ambos cordones se mantiene juntos Watson y Crick propusieron que las bases pueden formar entre sí puentes de hidrógeno en una forma particular que genera "dúos" específicos de bases. La propuesta establece que la adenina puede formar dos puentes de hidrógeno con la timina, mientras que la guanina puede formar tres puentes de hidrógeno con la citocina. De esta forma, siempre se producirán dúos adenina-timina (A−T) y dúos guanina-citocina (G−C). Note que cada dúo está formado por una base de un solo anillo (conocidas como pirimidinas) unida a otra base de anillo doble (denominadas purinas) por lo que el diámetro de la molécula es el mismo a toda su longitud:

Dúo adenina de doble anillo con timina de anillo simple.

Dúo guanina de doble anillo con citocina de anillo simple.

Las bases que se combinan se conocen como bases complementarias lo que implica que si una cadena es del tipo TACG la otra cadena complementaria será ATGC. Este concepto simple de complementariedad es de trascendental importancia y resulta crítico a la hora de replicarse el ADN ,ya que si en un lugar cualquiera de una cadena tenemos una A en la otra cadena tendremos siempre una T, y si lo que aparece es una G en la primera cadena entonces en la otra habrá una C, lo que representa una "receta" simple para elaborar un cordón partiendo del otro.

Cada cordón individual de enlaces fosfodiéster tiene una particularidad inherente, si uno de los extremos termina en un 3' hidroxilo el otro extremo terminará en un 5' fosfato, lo que nos permite referirnos a los cordones como de polaridad 5' a 3' o de polaridad 3' a 5'. En el ADN, como ya hemos visto, son dos de estos cordones los que forman el esqueleto de la molécula, sin embargo, ambos cordones pueden tener la misma polaridad, por ejemplo, empezar en 3' OH y terminar en 5' PO4, resultando de esta forma paralelos, o ser de polaridad invertida con los extremos intercambiados, uno empezando, por ejemplo, en 3' OH y terminando en 5' PO4 y el otro al revés con lo que se dice que son antiparalelos. El ADN natural siempre es antiparalelo con un cordón que va de 5' a 3' y el otro de 3' a 5' y esta particularidad juega un rol importante en la réplica del ADN.

En resumen la estructura de la molécula de ADN consta de dos cordones fosfodiéster complementarios los que forman una hélice sobre un eje común. Esos cordones son antiparalelos con las bases extendidas hacia el interior de la hélice (figura 6). Las bases de cada cordón forman dúos complementarios entre unas y otras y mantienen unidos ambos cordones. Todo este universo de enlaces fosfodiéster y múltiples puentes de hidrógeno le proporcionan a la molécula de ADN una gran estabilidad.



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